brainQr Therapeutics veröffentlicht neuen Deep-Learning-Ansatz

Mit AI-IDP hat brainQr Therapeutics einen neuen Deep-Learning-Ansatz vorgestellt, der die Struktur ungeordneter Proteine direkt aus ihrer Aminosäuresequenz vorhersagt. Die Arbeit von Anton Abyzov und Prof. Dr. Markus Zweckstetter ist als Preprint auf bioRxiv erschienen.

Proteine ohne feste Form

Intrinsisch ungeordnete Proteine haben keine feste dreidimensionale Struktur, sondern wechseln ständig zwischen vielen Formen. Sie machen fast ein Drittel aller menschlichen Proteine aus, steuern zentrale Vorgänge in der Zelle und spielen bei neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs eine wichtige Rolle. Dazu gehören etwa Tau und α-Synuclein, die bei Alzheimer und Parkinson verklumpen.

Gerade weil ihnen eine feste Form fehlt, ließen sich diese Proteine bislang kaum zuverlässig vorhersagen. Selbst KI-Modelle wie AlphaFold2, die die Strukturvorhersage gefalteter Proteine grundlegend verändert haben, stellen sie oft fälschlich als geordnet dar.

So funktioniert AI-IDP

AI-IDP zerlegt die Proteinkette in kurze, überlappende Abschnitte. Für jeden Abschnitt sagt ein Deep-Learning-Modell die bevorzugten lokalen Strukturen voraus; anschließend werden die Abschnitte flexibel und unter Berücksichtigung physikalischer Randbedingungen wieder zusammengesetzt. So entsteht nicht eine einzelne Struktur, sondern ein ganzes Ensemble möglicher Formen, das die Beweglichkeit des Proteins abbildet.

Die Ergebnisse stimmen gut mit experimentellen Messungen überein, unter anderem für Tau und α-Synuclein. Auch die Auswirkungen einzelner Mutationen bildet das Verfahren ab, etwa bei Varianten des Proteins TDP-43, die mit der Nervenerkrankung ALS in Verbindung stehen. Angewendet auf mehr als 3.000 ungeordnete Proteinregionen zeigt AI-IDP außerdem, dass kurzlebige Strukturelemente in ungeordneten Proteinen weit verbreitet und im Lauf der Evolution fein abgestimmt sind.

Grundlage für neue Wirkstoffe

Für brainQr ist AI-IDP mehr als ein Forschungswerkzeug: Die Plattform soll es ermöglichen, die wechselnden Formen ungeordneter Proteine gezielt mit Wirkstoffen anzusteuern. Darauf baut die Pipeline des Unternehmens auf, vom Tau-Stabilisator BQ-141 gegen Alzheimer bis zu Programmen gegen ALS.